تنها پس از گذشت 4 سال و آن هم به ياري هم پيمانان و شاهان ميان رودان بود كه اردشير توانست در سال 224 ميلادي اردوان اشكاني را در هرمزدگان خوزستان شكست داده و به قتل برساند البته كار دودمان اشكاني بي درنگ به پايان نرسيد چرا كه اردواز فرزند اردوان پنجم توانست در برخي از شهرهاي شمالي كشور تا سال 230 ميلادي فروانروايي كند و در هم هايي نيز از او در دست است.
دو سال پس از كشته شدن اردوان؛اردشير توانست تيسفون را بگيرد و آنگاه خراسان و باختر و و خوارزم و مكران را فراچنگ آورد و به هند رفت و پنجاب را گرفت و به نزديكي سيرهند رسيد و پس از گرفتن باج از شاه آنجا به ايران بازگشت.
در 228 ميلادي از فرات گذشت و آهنگ روم كرد و به الكساندرسوز قيصر روم پيغام داد كه«آنچه روميها در آسيا متصرف اند ميراث من است و بايد رومي ها به اروپا اكتفا و آسيا را تخليه كنند»
الكساندرسوز فرستادگان ايران به زندان انداخت و با سه لشگر به ترتيب به آذربايجان و شوش و قلب ايران يورش برد كه خود نيز سرداري و رهبري اردوي سوم را به عهده گرفت.
اردشير اردوي دوم را به آساني شكست داد و كامروايي هايي در اردوي نخست داشت هرچند كه هنگام عقب نشيني تلفات زيادي داد و به دنبال آن اردوي سوم روم نيز عقب نشيني كرد. پيامد اين جنگ اين بود كه نصيبين و حران به قلمرو ايران افزوده شد .اردشير در ادامه به سمت ارمنستان رفت اما با پايداري خسرو ؛شاه آن روبه رو شد كه در پايان توانست ارمنستان را به چنگ آورد.
پس از اين جنگها ؛فرمانروايان محلي دوره اشكاني سخت مورد تعقيب قرار گرفتند تا جاييكه بيشتر آنها به كشورهاي همسايه چون هند و افغانستان گريختند.
از مهمترين اقدامهاي او ميتوان به موارد زير اشاره كرد:
1)گردآوري اوستا
2)ايجاد پادشاهي يكپارچه و كم كردن قدرت فرمانروايان محلي
3)رسمي كردن مزديسنا و پيوند دين و دولت
4)به وجود آوردن سامانه طبقه بندي شده
5)زنده كردن قشون جاويدان داريوش بزرگ
6)آسان گرفتن در پادفاره كردن
7)گستراندن 6 گونه سكه به صورت پي در پي
8)ساخت شهرهايي چون خره اردشير؛به اردشير؛بهمن اردشير؛رامهرمز اردشير؛هرمزد اردشير؛بوذاردشير؛هشت اردشير و بتن(تن)اردشير.
پيرامون گردآوري اوستا بايد گفت كه اردشير پس از وَلَخش؛پادشاه اشكاني كه براي گردآوري اوستا تلاش هايي كرده بود؛نخستين پادشاهي بود كه به اين كار همت ورزيد و هيربدان هيربد؛تنسر را بدين كار گمارد.
اردشير نيز مانند پدرش فرنام پريستار(پاتشخاي) آتشكده آناهيتا را نيز افزون بر فرنام شاهي به خود افزود او اين رياست مذهبي خود را در عناوين رسمي چنين ياد ميكند:
«مزديسن مينو چيتري هچ يزدان»به اين معني كه «پرستنده هرمزد كه چهره از يزدان دارد » لوكونين ص 66
اردشير از زمان تاجگذاري به عنوان خويش كه پريستار پرستشگاه آناهيتا بوذ عنوان پريستار آتشكده شاهي را كه به نام اهوره مزدا بنياد يافته بود؛افزود.او نه تنها قدرت اداري و نظامي بلكه امور ديني را نيز در دست داشت و همچنين در روز مهرگان رخت نو به مردم ميبخشيد.
او در بيستم مارس 224 ميلادي درگذشت، البته برخي پژوهشگران چون نولدكه مينويسد شايد اردشير در ژوئيه 241 ميلادي در گذشته باشد.زمان پادشاهي او نزديك به 14 سال و دو ماه بود